Medikaminahåndbog - Almen del
|
13 Juli 2010
Publiceret i
Medikamina
Kapitel 6. Biological modifiers mm. – behandlingsprincipper
Ved Biologic Response Modifiers (BRM) forstås stoffer, som kan påvirke immunapparatet, specifikt eller uspecifikt. Denne behandlingsmodalitet blev tidligere benævnt immunoterapi. Virkningen på immunsystemet medieres både cellulært og humoralt.
6.1 Virkning på immunsystemet
6.1.1 Den cellulært medierede immunitet
- T-lymfycytter med subtyperne: killer, helper, suppressor og memory T-celler
- De polymorfkernede granulycytter med de 4 kendte subtyper udgør den primære immunfor-svarsmekanisme.
- Natural killer cells (NK) er rettet mod cancer- og virusinficerede celler.
- De mononukleære fagocytter (monocytter) udøver virkning som makrofager og herunder anti-genpræsentation for immunsystemet.
6.1.2 Den humorale immunitet
Udøves af specifikke proteiner:
- Antistofdannende immunglobuliner produceres af B-lymfocytter og danner antigen antistof-komplekser. Hver af de 5 immunglobulin-klasser (Ig-A-D-E-G-M) har hver deres specifikke rol-le, og hvor specielt IgG klassen repræsenterer immunsystemets langtidshukommelse.
- Komplementsystemet udgøres ligeledes af en kompleks serie af proteiner og aktiverer en ka-skadereaktion med en antigen antistof interaktion resulterende i cellelyse, fagocytose samt kemotaksi.
6.1.3 Den terapeutiske effekt ved anvendelse af BRM i onkologien
- Regulation og stimulation af immunrespons
- Cytotoksisk/statisk virkning på cancerceller
- Inhibition af differentiering, modning og metastasering.
Gennem DNA-rekombinant teknik har det gennem de seneste år været muligt at fremstille store og rene mængder af så at sige enhver komponent i BRM registeret.
Den klinisk væsentligste effekt er formentlig relateret til proliferation og aktivering af NK celler samt LAK celler (lymfocytaktiverede killercells). Interleukin-2 (IL-2) anvendes både med og uden LAK celler ved behandling af renalcellecarcinom og malignt melanom.
Ved monoterapi har det ved renalcellecarcinom været muligt at inducere komplet respons hos pa-tienter med metastaserende sygdom med varighed op til flere år hos ca. 20 % af patienterne. IL-2 har endvidere været forsøgt ved en lang række andre tumorformer, men må fortsat fraset ved re-nalcellecarcinom anses for en eksperimentel behandling.
Bivirkninger omtales under de enkelte stoffer
6.2 Dendrit-vaccinations behandling
Der er aktuelt iværksat forsøg med såkaldt dendrit-vaccinationsterapi af metastaserende cancer mammae og malignt melanom. Teknikken er baseret på isolering af autologe immunstimulerende dendritceller og herefter coate dem med tumorcelle specifikke proteiner. Reinfusion af disse celler har til formål at stimulere T-celler og få dem til at genkende dendritcellerne som fremmede – en efterfølgende immunreaktion vil dermed rette sig med tumorcellerne. Der foreligger endnu ikke kliniske resultater af dette forsøg.
6.3 Cytokiner
6.3.1 Virkning på immunsystemet
Denne gruppe af proteiner omfatter de egentlige biologiske respons modifiers, som har to hoved-funktioner: De dirigerer samspillet mellem den cellulære og humorale immunitet, og de forstærker immunresponset.
- Monokiner produceres af vævsmakrofager og omfatter alfa betainterferon (IFN), interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor (TNF) og en række kolonistimulerende faktorer.
- Lymfokiner frigøres i aktiverede lymfocytter (T og NK celler). Disse omfatter bl.a. IL-2, -3, -4, -5, og -6, gamma interferon og GM-CSF.
De hyppigst anvendte i afdelingen omfatter:
6.3.2 Interferoner (IFN)
Interferoner har i mange år været kendt for antiviral aktivitet, men det er siden blevet påvist, at det biologiske respons også omfatter effekter som antiproliferativ virkning og uspecifik immunmodula-tion.
Alfa-interferon har i en årrække været standardbehandling for hårcelle-leukæmi samt Kaposis sar-kom. Som eksperimentel behandling anvendes interferoner ved en yderligere række af hæmatolo-giske sygdomme samt ved renalcellecarcinom, melanom og blærecancer.
IFN kan administreres på enhver måde undtagen peroralt. Anvendes ofte subkutant ved selvadmi-nistration og i en dosering, som varierer efter grundsygdom.
6.3.3 Interleukin-2
Interleukin-2 produceres af aktiverede T-celler udløst af en antigen præsentation til makrofager. IL-2 virkning omfatter immunmodulation og fastholdelse af immunrespons gennem:
- T-celle proliferation med deraf følgende forstærket aktivitet af killer T-celler.
- Medvirken ved syntese og sekretion af andre cytokiner.
- Øget antistofrespons gennem stimulation af B-lymfocytter (T helper-celler).
Administration: Gives enten s.c. eller i.v., i sidstnævnte tilfælde er der øget risiko for alvorlige biv-rikning - dvs. CNS-toksicitet og kapillary leak syndrome.
6.3.4 Kolonistimulerende faktorer
Kolonistimulerende faktorer omfatter erytropoietin (EPO) og cytokinerne: G-CSF (Neupogen®) og GM-CSF (Leucomax®).
6.3.5 EPO
EPO stimulerer og regulerer dannelsen af røde blodlegemer og anvendes især til patienter med kronisk nyreinsufficiens. Der er nyetableret indikation for anvendelse af EPO ved kemoterapi indu-ceret anæmi hos patienter med maligne sygdomme. Effekten af EPO på livskvalitet og overlevelse er endnu ikke fuldt belyst.
6.3.6 G-CSF
G-CSF er en hæmatopoietisk vækstfaktor med selektiv virkning på granulocytter. Øger prolifera-tionsindeks og forkorter modningstiden. Anvendes generelt ved kemoterapi- og stråleinduceret neutropeni.
Stoffet anvendes profylaktisk i tilfælde med tidligere svær kemoterapi-induceret neutropeni, eller hvor livstruende infektioner kan imødeses, og hvor dosisreduktion af kemoterapi ikke anses for hensigtsmæssig.
Desuden som led i priming af knoglemarv før perifer stamcellehøst (leukaferese) samt efter reinfu-sion af autolog knoglemarv eller perifere stam-celler for at opnå hurtigere anslag og mindske risi-koen for febrile komplikationer.
6.3.7 G-CSF og GM-CSF
G-CSF (Neupogen®) og GM-CSF (Leucomax®) er ligeledes en hæmatopoietisk vækstfaktor med speciel virkning på myelopoiese. Virker på tidligere udviklingsstadier end G-CSF og bredere, idet der desuden er effekt på monocyt/makrofager. G-CSF foretrækkes pga. en række potentielle bi-virkninger af GM-CSF.
Begge administreres enten subkutant eller intravenøst i en dosering på 5 - 10 mikrogram pr. kg startende 1 - 2 døgn efter afsluttet kemoterapi eller på dag 5 og indtil granulocyttallet er mindst > 0.5 mia/l.
