Medikaminahåndbog - Almen del
|
13 Juli 2010
Publiceret i
Medikamina
Kapitel 1. Cellecyklus
For at kendskabet til cytostatikas virkningsmekanismer kan udnyttes rationelt, må det sættes i relation til vor viden om cellekinetiske forhold. Cellerne i en tumor befinder sig enten i hvilefase (G0-fasen) eller i en de-lingscyklus, i hvilken hvert gennemløb, der varer fra 1 - 5 dage, resulterer i 2 nye celler. Der eksisterer en ligevægt mellem G0-celler og celler i delingsfasen. Cellerne i cyklus gennemløber 4 faser.
I S-fasen syntetiseres DNA, således at indholdet heraf fordobles med henblik på den efterfølgende cellede-ling. I G2-fasen foregår en syntese af RNA og protein. M-fasen repræsenterer den synlige mitose, hvor cel-lernes indhold fordeles i to nye celler. I den påfølgende G1-fase foregår på ny en syntese af RNA og protein. Forskelle i cyklustider beror først og fremmest på en forskellig varighed af G1-fasen, og det kan således diskuteres, om ikke en celle med meget lang G1-fase i virkeligheden skal betragtes som en G0-celle.
Da alle celler indeholder DNA er det klart, at stoffer, der alkylerer DNA eller binder sig til DNA, vil udvise en cyklus-uspecifik effekt. Alkylerende stoffer og antibiotika er derfor virksomme over for tumorceller, uanset hvor de befinder sig i cyklus. Omvendt er stoffer, der interfererer med DNA-syntesen eller med afviklingen af mitosen, cyklus-specifikke og har ingen virkning over for celler i G0-fasen. Hertil hører antimitotika og anti-metabolitter. Blandt de sidstnævnte er de fleste tilmed fase-specifikke, fordi de udelukkende virker i S-fasen gennem en hæmning af DNA-syntesen.
1.1 Tumorbiologi og vækstkinetik
Maligne tumorer er monoklonale og udviser såkaldt Gomperziansk vækst, dvs. en eksponentiel vækst, der efterhånden aftager eksponentielt, idet en malign human tumor vil nærme sig en endelig letal størrelse på omkring 1012 celler, svarende til ca. 1 kg tumorvæv.
En tumor på 109 celler svarer til ca. 1 g tumorvæv, hvilket i praksis repræsenterer diagnosegrænsen, både ved solide tumorer og ved leukæmier. Tumorer indeholdende mindre end 109 celler er således subkliniske. 109celler svarer til 230 tumorceller, og er dermed resultatet af 30 fordoblinger af den oprindelige tumorcelle. Da fordoblingstiden er konstant på den første del af vækstkurven, vil man med kendskab til fordoblingstiden kunne skønne over tumors prædiagnostiske levetid. Denne vil variere fra omkring ½ år for de hurtigst voksende tumorer til adskillige år for de mest almindelige solide tumorer. Ovennævnte betragtninger er selvfølgelig en forenkling, men har alligevel illustrativ værdi.
Den sidste del af vækstkurven flader ud, idet fordoblingstiden tiltager, fordi flere og flere tumorceller overgår fra delingscyklus til hvilefase. Ved en tumors vækstfraktion forstås forholdet mellem antallet af celler i delingscyklus og alle celler i tumor. Små tumorer med en høj vækstfraktion vokser således hurtigt, mens store tumorer med en lav vækstfraktion vokser langsomt. Da celler i delings-cyklus er følsomme for flere typer af cytostatika end celler i hvilefasen, er cytostatisk behandling mest effektiv over for små tumorer.
Konsekvensen heraf er, at en reduktion af en tumors størrelse ved hjælp af kirurgi eller strålebehandling vil medføre, at cellerne i den resterende del af tumor vil overgå fra hvilefase til delingsfasen, og således gøre tumor mere kemoterapifølsom. Dette princip udnyttes i den praktiske kemoterapi, mens princippet om, at små tumorer er mest kemoterapifølsomme, udgør grundlaget for recidivprofylaktisk, dvs. adjuverende kemo-terapi.¨
Et andet forhold af betydning er, at normale stamceller ofte hurtigere går ind i cellecyklus efter cytostatisk behandling end de overlevende tumorceller. Dette medfører, at den normale cellepopulation genoprettes først, og en ny behandlingsserie kan påbegyndes før tumorcelletallet er nået op på niveauet før behandling.
